Już jako młodzieniec Franciszek miał ochotę zamienić wspaniałe komnaty pałacowe na klasztorną celę, ale ojciec wysłał go jako pazia na dwór cesarza Karola V do Valladolid, gdzie, mimo okazji do złego, Franciszek zachował czystość. Podczas służby ożenił się z Eleonorą de Castro Melo e Menezes, która słynęła nie tylko z urody, ale i z niezwykłej zacności duszy. Mieli ośmioro dzieci - Karola Carlosa urodzonego w 1530 r., dwa lata młodszą Izabelę (matkę Franciszka Goméz de Sandoval y Rojas - faworyta króla Filipa III Habsburga), trzy lata młodszego Jana. Były jeszcze o pięć lat młodsze od Karola bliźniaki Alvaro i Joanna, a także Ferdynand, Dorota i Alfons.

O pobożności całej rodziny niech świadczy fakt, że ilekroć usłyszeli dzwonek towarzyszący kapłanowi idącemu do umierającego, zrywali się wraz z dziećmi, we dnie czy w nocy, i odprowadzali księdza z Ciałem Pańskim na miejsce.

Mimo że szczęście sprzyjało Franciszkowi, nie zaprzestał pracy nad sobą. Często uczestniczył we Mszy świętej, przystępował do spowiedzi i Komunii i dużo pracował. W rzadkich godzinach wypoczynku zajmował się śpiewem i muzyką, niekiedy myślistwem, unikał gier w karty i kostki, bo jak mawiał, "tracimy przez to trzy kosztowne rzeczy: czas, pieniądze i sumienie".

W 1539 r. podczas sejmu w Toledo niespodzianie zmarła młoda cesarzowa Izabela Portugalska. Uchodziła ona za dobrą, szlachetną i najpiękniejszą z kobiet swoich czasów. Miała zaledwie 36 lat i cieszyła się powszechną miłością dla swej szlachetności i dobroci. Franciszek towarzyszył z urzędu jej ciału do grobu w Grenadzie. Wielkie wrażenia na nim zrobiły zmiany, jakie poczyniła śmierć na twarzy cesarzowej. Postanowił odtąd służyć Bogu i wstąpić do zakonu, gdyby przeżył żonę. Później nieraz wspominał, że śmierć cesarzowej Izabeli powołała go do nowego życia.

Niezwłocznie po pogrzebie pośpieszył do Toledo, aby zrezygnować z pełnienia urzędu, ale cesarz nie chciał się pozbyć swego najwierniejszego towarzysza i mianował go wicekrólem Katalonii. Franciszek Borgiasz w latach 1539-1543 rządził mądrze i sprawiedliwie i był dla wszystkich wzorem zacności. Co dzień odmawiał różaniec, spowiadał się, przystępował do Komunii w każdą niedzielę i święto, biczował się, a sypiał tylko cztery do pięciu godzin na dobę.

Po śmierci ojca w 1543 r. zrzekł się godności wicekróla, wyjechał z Katalonii i objął zarząd dziedzicznego księstwa Gandii. Dbał o swoich poddanych. Starał się o poprawę ich moralności i warunków materialnych. Chciał też podnieść poziom oświaty. Swoim przykładem doprowadził do tego, że każdy w Gandii chociaż raz na miesiąc przystępował do Stołu Pańskiego.

Gdy umierała jego żona Eleonora, klęcząc u stóp Ukrzyżowanego, prosił Boga o jej zdrowie i życie. Usłyszał wtedy głos: "Jeśli koniecznie żądasz, aby małżonka twoja dłużej żyła, niech się stanie wola twoja, ale wiedz, że to nie wyjdzie jej na dobre". "Panie - odpowiedział zapłakany Franciszek - jakże bym miał żądać, abyś spełnił wolę moją? Niech się zawsze i wszędzie dzieje wola Twoja! U nóg Twych składam moje, mej żony i mych dzieci życie i wszystko, co tylko posiadam. Rozporządzaj wszystkim według upodobania".

W 1548 r. żona Franciszka umarła, mając tylko 35 lat. Wypełnił on wtedy powzięte po śmierci cesarzowej Izabeli postanowienie - wstąpił do zakonu jezuitów. Za pozwoleniem Stolicy Apostolskiej został jeszcze rok w świecie, aby zabezpieczyć dzieci i zamknąć wszystkie sprawy osobiste i publiczne. W 1549 r. w Rzymie został przez św. Ignacego przyjęty do zakonu. Na wieść o tym, że papież Juliusz III chce mu ofiarować kapelusz kardynalski, uciekł z Rzymu i wrócił do Hiszpanii, gdzie w roku 1551 przyjął święcenia kapłańskie.

W małej celce kolegium w Ognate przeżył kilka następnych lat na modlitwie i pokucie, pełniąc najniższe posługi. Codzienne zastanawiał się nad sobą i robił rachunek sumienia, co doprowadziło do takiej pokory, że uważał się za największego grzesznika na świecie. Swoje listy podpisywał wtedy "Franciszek grzesznik". W okolicy działał jako misjonarz. Tam, gdzie przychodził, zbierały się tysiące ludzi, by go słuchać i doznać od niego pociechy. Później św. Ignacy wysłał go na dwa lata, by był kaznodzieją i spowiednikiem przy dworze portugalskim. Cieszył się tam zaufaniem najwyższych dostojników i magnatów. Pięć razy papież ofiarował mu godność kardynalską, on jednak za każdym razem odpowiadał: "Nie dlatego zrzuciłem gronostaje książęce, aby przywdziać arcykapłańską purpurę!"

Nie chciał piastować żadnych stanowisk, ale przekonano go, że jego pochodzenie, zdolności i wykształcenie powodują, że powinien kierować innymi. Dlatego w 1554 r. został prowincjałem Hiszpanii, Portugalii i Indii, a jedenaście lat później wybrano go na generała zakonu. Przyjął tę godność, mówiąc: "Prosiłem Boga o krzyż, ale przyznaję się, że o takim jak ten nie myślałem". Rządził z niezwykłą mądrością. Zakon liczył wtedy już około stu trzydziestu domów i trzech i pół tysiąca członków, dlatego Franciszek musiał odbywać częste i męczące podróże. Wzmocnił organizacyjnie zakon, kładąc podstawy pod jego potęgę. To on przyjął do nowicjatu Stanisława Kostkę. Był również spowiednikiem św. Teresy z Avila.

Będąc przyjacielem i doradcą Ignacego Loyoli, wspomógł utworzenie przez niego Papieskiego Uniwersytetu Gregoriańskiego (Collegium Romanum). Ponadto w Rzymie głosił kazania, uczył dzieci, a w czasie zarazy w 1566 r. ratował chorych.

W 1572 r. z polecenia papieża św. Piusa V Franciszek, mimo złego samopoczucia, objechał wraz z kardynałem Alessandrim dwory hiszpański, francuski i portugalski, aby namówić te państwa do wyprawy przeciw Turkom. Ta mediacja doprowadziła do powstania koalicji państw chrześcijańskich, która pokonała wielką flotę turecką pod Lepanto.

W czasie drogi powrotnej, już we Włoszech, zasłabł tak bardzo, że zaniesiono go w lektyce do Rzymu, gdzie zmarł po kilku miesiącach 1 października 1572 r. w opinii świętości. Przeżył 62 lata. Pozostawił po sobie wiele pism filozoficznych. Relikwie Franciszka Borgiasza zostały przeniesione z Ferrary do kościoła jezuitów w Madrycie w 1901 roku.

Został beatyfikowany przez papieża Urbana III 23 listopada 1624 r., a kanonizowany przez Klemensa X 20 czerwca 1670 r. Jest patronem Portugalii, Roty (Mariany Północne), a także orędownikiem, do którego zwracają się zagrożeni trzęsieniem ziemi. W ikonografii jego atrybutem jest często czaszka w diademie.