Po święceniach został wikariuszem parafii Nawrócenia św. Pawła w Lublinie. Jednocześnie w lubelskim seminarium duchownym od 1892 r. przez czternaście lat prowadził wykłady z Pisma Świętego, katechetyki, kaznodziejstwa, teologii moralnej i prawa kanonicznego. Pracował też w wikariacie katedralnym, a potem był rektorem kościoła św. Stanisława (w tym czasie pomagał prześladowanym unitom).

Swojej działalności nie ograniczał do obowiązków duszpasterskich. Był wrażliwy na potrzeby innych i nie pozostawał obojętnym wobec biedy i upadku moralnego, z którymi zetknął się w czasie swojej pracy. Z myślą o bezdomnych i bezrobotnych już w 1893 r. stworzył Lubelski Dom Zarobkowy, w którym mogli oni pracować w wielu warsztatach, zarabiając na utrzymanie i mieszkanie. Zadbał również o kształcenie zacofanego społeczeństwa, inicjując szkołę rzemieślniczą. Trzy lata później dla moralnie upadłych kobiet założył Przytułek św. Antoniego. Zakładał też domy opieki dla starców i sierocińce.

Z pomocą bogatych ziemian zainicjował też założenie w podlubelskich wsiach sieci szkół wiejskich; pomagały mu w tym także siostry zgromadzenia Służek Niepokalanej z Mariówki, za co Ignacego spotkały represje ze strony władz rosyjskich.

Pisał, wydawał i rozpowszechniał modlitewniki oraz tanie broszurki religijno-patriotyczne. Wydawał: dziennik "Polak-Katolik", tygodniki "Posiew" i "Anioł Stróż" (pisemko dla dzieci), miesięczniki "Dobra Służąca" i "Kółko Różańcowe". Łączny ich nakład wyniósł ponad 8 milionów egzemplarzy. Po odzyskaniu niepodległości wznowił i redagował "Przegląd Katolicki", zaś pod koniec życia zaczął wydawać "Głos Kapłański". Zakładał też księgarnie.

W 1908 r. przeniósł się z działalnością wydawniczą do Warszawy, aby ją rozwinąć na szerszą skalę. Mimo kłopotów z cenzurą, trudności finansowych i krytyki ze strony prasy liberalnej, trwał wiernie przy tej formie apostolstwa.

W Warszawie prowadził także pracę duszpasterską. W 1913 r. został mianowany wikariuszem przy kościele św. Anny, a rok później rektorem dominikańskiego kościoła przy ul. Freta, którym opiekowało się duchowieństwo diecezjalne po usunięciu zakonników w ramach carskich represji. Sześć lat później został proboszczem parafii Matki Bożej Loretańskiej przy kościele św. Floriana na warszawskiej Pradze. Pełnił również funkcje dziekana praskiego i kanonika gremialnego kapituły warszawskiej.

Kierując się chęcią zapewnienia ciągłości zapoczątkowanej przez siebie działalności wydawniczej, 31 lipca 1920 r. założył Zgromadzenie Sióstr Loretanek, które kontynuują dzieło ks. Kłopotowskiego, prowadząc drukarnię oraz wydawnictwo, w którym ukazuje się wiele pism i książek.

Ks. Ignacy przyczynił się do powstania domów noclegowych, przytułków dla starców i kobiet oraz ochronek dla dzieci i młodzieży również w Warszawie. W 1928 r. założył Loretto k. Wyszkowa - ośrodek kolonijny dla biednych dzieci i dla staruszek. Dziś Loretto stało się sanktuarium Matki Bożej Loretańskiej.

Ks. Kłopotowski organizował dla najbiedniejszych bezpłatne kuchnie, kolonie, ochronki. Do dziś w budynku przy ul. Sierakowskiego 6 siostry loretanki prowadzą Dom Ojca Ignacego - świetlicę dla dzieci z najuboższych rodzin z terenu warszawskiej Pragi.

Ludzie, którzy zetknęli się z nim, nazywali go "prawdziwym ojcem, opiekunem sierot". Jako kapłan odznaczał się wielką gorliwością, umiłowaniem Boga i bliźniego, wiernością modlitwie, szczególną czcią Najświętszej Eucharystii i gorącym nabożeństwem do Matki Najświętszej.

Ignacy Kłopotowski zmarł nagle 7 września 1931 r., w wigilię święta Narodzenia Najświętszej Maryi Panny. W dniu śmierci ostatnią Mszę św. swego życia odprawił przy Jej ołtarzu w kościele św. Floriana.

Początkowo został pochowany na Powązkach, ale zgodnie z jego wolą 26 września 1932 r. jego ciało złożono na cmentarzu w Loretto, a w 2000 r. prochy ks. Ignacego przeniesiono do kaplicy sanktuarium założonego przez niego zgromadzenia loretanek.

Proces beatyfikacyjny rozpoczęto w 1988 r. W grudniu 2004 r. w obecności papieża św. Jana Pawła II ogłoszono dekret o heroiczności cnót ks. Ignacego. 3 maja 2005 r. Stolica Apostolska orzekła, że złożone w Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych udokumentowane świadectwo uzdrowienia ks. Antoniego Łatko z Szerokiej ma charakter cudu dokonanego za pośrednictwem ks. Kłopotowskiego. Beatyfikacja ks. Ignacego odbyła się 19 czerwca 2005 r. w Warszawie.