Szerzyły się wtedy liczne herezje, m.in. arianizm, macedonianizm, lucyferianizm, pryscylianizm i apolinaryzm. Błędy były nieraz tak subtelne, że trzeba było być wybitnym teologiem, by odróżnić je od prawdy. Błędnowiercy ponadto szukali zawsze oparcia u cesarzy. W swoich 10 listach do biskupów Wschodu Damazy wyjaśnił doktrynę katolicką wobec ówczesnych herezji. Na szczęście panował wówczas Teodozy I Wielki (379-395), który ze względu na przyjaźń, jaką żywił do św. Ambrożego, wspierał mocną ręką również papieża. Dla potępienia błędów i wyjaśnienia nauki Kościoła papież zwołał dwa synody do Rzymu (371 i 374). Zezwolił także na zwołanie II Soboru Powszechnego - do Konstantynopola w 381 roku, na którym 150 biskupów ze Wschodu potępiło wspomniane błędy. Sobór ten postanowił także, że biskup Konstantynopola jako stolicy cesarskiej posiada pierwszeństwo honorowe (bez jurysdykcji) zaraz po biskupie Rzymu, ponieważ Konstantynopol jest "nowym Rzymem". Damazy I nie zaakceptował postanowień soboru.

Synod rzymski zwołany w 378 r. zwrócił się z prośbą do cesarza Gracjana (375-383), by państwo udzieliło pomocy biskupom w wykonywaniu wyroków kościelnych w Rzymie i Italii. Cesarz wyraził zgodę oraz uznał zwierzchność sądowniczą biskupa Rzymu i odpowiedzialność biskupów tylko przed kolegium biskupów, a nie przed władzą świecką. Dekret cesarski nie uwolnił jednak papieża od jurysdykcji cesarza w przypadku przestępstw kryminalnych. Synod wypowiedział się za wolnym wyborem papieża, z tym że cesarz zastrzegł sobie prawo zatwierdzania wyboru.

W roku 382, na prośbę św. Ambrożego, Damazy zwołał do Rzymu synod w nadziei zjednoczenia Wschodu i Zachodu we wszystkich kwestiach religijnych. Niestety, biskupi wschodni zbojkotowali synod. Synod ogłosił także oficjalnie prymat biskupa Rzymu, opierając się na prawie sukcesji począwszy od św. Piotra. Rolę eksperta papieskiego na tym synodzie odegrał św. Hieronim. Papież bardzo go poważał i dlatego polecił mu przetłumaczenie Pisma świętego na język łaciński. Istniały bowiem wówczas liczne tłumaczenia, lecz bardzo niedoskonałe. Papież chciał ustalić jeden tekst, aby stał się on obowiązującym w Kościele rzymskim. Hieronim w ciągu 30 lat wykonał to zadanie, tworząc tzw. Wulgatę. Stała się ona urzędowym tekstem Kościoła.

Damazy I był pierwszym papieżem, który nazwał biskupstwo rzymskie Stolicą Apostolską. Rozwinął kancelarię papieską i przeprowadził reformy w liturgii - za jego pontyfikatu łacina stała się głównym językiem liturgii rzymskiej.

Dzięki wpływom papieża ogłoszony został edykt, uznający chrześcijaństwo za religię państwową (28 lutego 380 r.). Damazy zajął się także sprawą uporządkowania cmentarzy i grobów męczenników. Sam będąc poetą, na wielu nagrobkach zostawił własne utwory. Do naszych czasów dochowało się ich ok. 60, a było ich znacznie więcej. W ten sposób ocalił od zapomnienia wielu świętych. Układał teksty, a na marmurze rył je Furius Dionisius Philocalus. W tak zwanej Krypcie Papieży, wykutej na zlecenie Damazego w katakumbach św. Kaliksta, napisał na końcu długiej inskrypcji: "Pragnąłbym ja, Damazy, aby tutaj zostały pochowane moje szczątki, ale lękam się, by nie zakłócać spokoju prochom Świętych". Faktycznie też przygotował sobie miejsce na pochówek, w pokorze i dyskrecji, w miejscu odosobnionym, wzdłuż via Ardeatina.

Zmarł 11 grudnia 384 r. Nie został pochowany w katakumbach. Jego relikwie spoczywają w głównym ołtarzu kościoła San Lorenzo in Damaso, który sam ufundował, prawdopodobnie na miejscu swojego rodzinnego domu. 1 września 1577 roku zostało odnalezione miejsce pochówku papieża Damazego, a kardynał Aleksander Farnese polecił zbadanie relikwii. Czaszka św. Damazego przechowywana jest w bazylice św. Piotra w Rzymie, a relikwie ramienia w kościele św. Tomasza w Parione (obecnie dzielnica Rzymu).

W ikonografii św. Damazy przedstawiany jest w ornacie, z tiarą i pastorałem, czasami jako papież spoczywający na tronie. Jego atrybutami są: książka, pastorał i pierścień z diamentem, będącym aluzją do jego imienia - "adamas" (diament). Jest patronem archeologów.