Musiał wyróżniać się wyjątkową doskonałością, mądrością i darem rządzenia, skoro po śmierci papieża, św. Symplicjusza, w 483 r. właśnie jego powołano na stolicę św. Piotra w Rzymie. Przyjął imię Feliks III.
Sytuacja polityczna papieża była bardzo skomplikowana i trudna. Włochy opanował wódz Gotów, Odoaker. Jeszcze większe przykrości spotkały papieża ze strony Kościoła wschodniego. Kiedy bowiem wybuchła herezja monofizytów, głosząca, że Pan Jezus miał tylko jedną naturę - Boską, która wchłonęła w siebie naturę ludzką, patriarcha Konstantynopola, Akacjusz, wypracował "formułę zgody", tzw. Henotikon. Według niego nie należy mówić w ogóle o naturach w Jezusie Chrystusie. Formuła ta nie zadowoliła ani monofizytów, gdyż nie potwierdzała ich nauki, ani katolików, gdyż zakazywała głosić naukę o dwóch naturach w Jezusie Chrystusie - Boskiej i ludzkiej. Papież musiał potępić Akacjusza. Poparł go za to cesarz Zenon. Rozzuchwalony patriarcha Konstantynopola, mając poparcie władcy, zerwał z papieżem i nakazał wykreślić jego imię z Mszy świętej. Tak powstała schizma akacjańska, pierwsze oderwanie się Kościoła wschodniego od zachodniego, trwające przez ponad 30 lat, aż do czasów cesarza Justyna I (517-527), który ponownie nawiązał stosunki ze Stolicą Apostolską (519). Po rychłej śmierci Akacjusza (489) papież polecił biskupom i kapłanom Kościoła wschodniego wykreślić ze Mszy świętej wspomnienie Akacjusza.
Dotkliwy cios spotkał także Kościół w Afryce Północnej, na terenach dzisiejszego Maroka, Algierii i Tunisu, które zajęli wtedy ariańscy Wandalowie. Ich król, Huneryk, pod groźbą śmierci nakazał wszystkim katolikom przyjąć ponownie chrzest z rąk ariańskich kapłanów. Wielu załamało się i uległo, przechodząc w ten sposób automatycznie na arianizm. Feliks polecił udzielać im rozgrzeszenia dopiero w niebezpieczeństwie śmierci.
Po 9 latach trudnej posługi pasterskiej Feliks III zmarł 1 marca 492 roku. Pochowano go w bazylice św. Pawła za Murami w grobowcu rodzinnym.