Gdy miał 22 lata, wstąpił do Zakonu Braci Mniejszych. Ukończył studia filozoficzno-teologiczne i w 1420 r. przyjął święcenia kapłańskie. Szybko zaczął się wyróżniać swoją wiedzą teologiczną, pięknem i logiką wypowiedzi oraz pokorą i świętością życia. Dzięki temu z polecenia św. Bernardyna ze Sieny został mianowany kaznodzieją zakonu, co było dużym wyróżnieniem. Chociaż poświęcił się przede wszystkim tej posłudze, znalazł czas, by współpracować ze św. Janem Kapistranem i św. Bernardynem przy reformowaniu zakonu. Przyczynił się do zakładania klasztorów o surowszej regule. Godny podziwu był jego dar przyswajania nowych języków oraz doskonała pamięć.
Jako misjonarz przewędrował prawie całe Włochy. Dotarł także do wielu państw europejskich. Swoje kazania głosił na terenie Bośni, Dalmacji, Albanii, Czech, Polski, Rusi, Norwegii, Danii, Węgier, Prus i Austrii. Mówi się, że w ciągu 40 lat swojej pracy nawrócił 50 tysięcy heretyków oraz niezliczone rzesze grzeszników.
Wszędzie krzewił kult Najświętszego Imienia Jezus. Z poczucia wagi pełnionej misji ani na chwilę nie ustawał w swojej posłudze. Jego starania zostały docenione przez trzech papieży. Był legatem Eugeniusza IV, Mikołaja V i Kaliksta III. Darząc Jakuba szacunkiem i podziwem, powierzali mu kolejne, ważne zadania misyjne oraz funkcję inkwizytora.
W czasie swoich podróży Jakub nie tylko ewangelizował. Zauważał różne potrzeby społeczne, był często mediatorem między skłóconymi miastami włoskimi. Troszczył się też o warunki życia najuboższych. W wielu miejscach zakładał montes pietatis, czyli banki pobożne. Były to lombardy, w których biedni mogli zaciągnąć kredyt na niski procent. Po jego śmierci zostały one rozpowszechnione przez bł. Bernardyna z Feltre.
Z pokory Jakub nie przyjął proponowanej mu godności biskupa Mediolanu.

Zmarł w Neapolu 28 listopada 1476 roku. Pozostawił po sobie kilka rozpraw ascetycznych i wiele listów. Beatyfikował go papież Urban VIII w 1624 roku, kanonizował Benedykt XIII w 1726 roku. Ciało zostało w minionym stuleciu przeniesione z Neapolu do rodzinnego Monteprandone. Przechowywane jest w oszklonym sarkofagu w kościele franciszkanów.